Historia Muszyny wiąże się z przebiegającym wzdłuż Popradu szlakiem handlowym na Węgry. Pierwsza wzmianka o niej pochodzi z 1209 r. Nazwa miejscowości wywodzi się najprawdopodobniej od mchów porastających brzegi potoków okalających miasto (po łacinie „musci” oznacza „mchy”). Według innej teorii nazwa pochodzi od przydomka biskupa krakowskiego Jana Muskaty. W 1288 miejscowość ta zostaje zapisana w testamencie biskupom krakowskim przez Wysza Niegowickiego – scholastyka kapituły krakowskiej. W XIV w. król Władysław Łokietek wskutek zatargu z biskupem Muskatą przyłączył te ziemie do dóbr królewskich. Prawa miejskie otrzymała w 1356, za panowania Kazimierza Wielkiego. Dopiero w 1391 król Władysław Jagiełło, chcąc sobie zjednać duchowieństwo, darował powtórnie tzw. klucz muszyński (dwa miasta i 35 wsi) biskupstwu krakowskiemu. Od tej chwili „Państwo Muszyńskie” – zarządzane przez starostów w imieniu biskupów krakowskich – cieszyło się dużą autonomią.
Posiadało własną administrację, wojsko i wymiar sprawiedliwości. Najbardziej znany ze starostów to Stanisław Kępiński, przyjaciel Jana Kochanowskiego i bohater jego fraszki „Do starosty muszyńskiego” („O starosta na Muszynie, Ty się znasz dobrze na winie...”). W XV w. na ziemie Beskidu Sądeckiego napłynęła duża fala migracyjna Wołochów i Rusinów z Zakarpacia i Rumunii (tzw. kolonizacja wołoska). Ludność ta, z czasem nazwana Łemkami, osiedlana była na prawie wołoskim, na terenach górzystych i trudnych w uprawie. Imigranci byli wyznania prawosławnego, czego widocznym śladem są zachowane po nich drewniane cerkwie. Na terenach Muszyny aktywnie działali konfederaci barscy. Starostwo muszyńskie pozostawało własnością biskupów krakowskich do 1781, a po rozbiorach przeszło na rzecz Austrii. Od czasu zaborów miasto stopniowo traciło znaczenie.
Muszyna stała się uzdrowiskiem w latach 20. zeszłego wieku, dzięki staraniom burmistrza Antoniego Jurczaka oraz dr. Seweryna Mściwujewskiego. W 1930 została przyjęta do Związku Uzdrowisk Polskich. W 1932 dokonano odwiertu dwóch pierwszych źródeł mineralnych: Antoni (imię burmistrza Jurczaka) i Wanda (imię żony dr. Mściwujewskiego).
W czasie okupacji hitlerowskiej urządzenia uzdrowiskowe zostały całkowicie zdewastowane. Działalność uzdrowiskowa powróciła do miasta dopiero w 1958 r. W Muszynie leczy się głównie choroby układów oddechowego i pokarmowego.